아토피 피부염을 일으키는 주요한 원인은 아직 정확히 밝혀져 있지 않았다. 다만 유전적 환경적 요인의 복합적인 작용에서 비롯되었을 것이라고 추측되고 있다.

아토피성 장애, 천식, 건초열, 혹은 아토피 피부염의 가족력이 있는 사람들에게서 가장 흔히 나타난다. 만일 부모가 모두 아토피 피부염 환자라면 자녀들에게서 아토피 피부염이 나타날 확률은 약 80%이다. 건초열과 천식을 가진 이들의 4분의 3정도가 아토피 피부염을 앓는다. 환경적 요인은 언제든 유전적 요인을 가진 이들의 발병을 촉진시킬 수 있다.

또, 체내에 침입한 박테리아나 바이러스를 인식하고 싸우는 신체 면역체계의 기능 부전과 관련된다. 아토피 피부염 환자들은 건강한 신체 면역체계 기능에 필수적인 좋은 싸이토카인(단백질의 일종)의 수치가 낮고, 알레르기 반응을 일으키는 또 다른 싸이토카인의 수치가 높다.

면역체계 기능에서 잘못 인식되어 주요 감염 없이도 피부 염증을 일으킬 수 있다. 이는 몸이 그 일부인 조직에 반응하는 일종의 자가면역(autoimmunity)으로 볼 수 있다. 감정적 장애가 아토피 피부염의 원인이라고 추측된 적도 있었으나, 스트레스와 같은 감정적 요인은 상태를 악화시킬 수는 있어도 질환의 원인은 아니라는 것이 밝혀졌다.